肢端黑色素癌不易發現又難治國衛院發現標記及標靶
「肢端黑色素癌」常見於亞洲、拉美及非洲等,缺乏有效的治療藥物。國家衛生研究院癌症[1]研究所助研究員沈哲宏研究發現,「瞬時受體電位褪黑素蛋白TRPM1」可提升訊號傳遞酶CaMKII活性,進而增加癌細胞[2]生長。研究團隊找到小分子化合物「KN93」,可抑制CaMKII活性,阻斷癌症惡性化訊息,有助藥物與療法研發。
人體皮膚DNA經曝曬於紫外線,多數可自行修復損傷,但隨曝曬時間變長或修復能力降低,就有可能造成基因[3]突變,導致黑色素皮膚癌等癌症。目前已知約50%的黑色素皮膚癌帶有調控細胞重要因子「BRAF」基因突變,好發於白人人種,可使用BRAF抑制劑進行治療。
但肢端黑色素癌是惡性皮膚癌,多發生在亞洲人等非白人族裔,因為主要發生在手掌、腳底、手足指甲床等,發現時多已轉移,無法單純用手術切除,也缺乏有效的標把藥物。沈哲宏表示,發肢端黑色素癌發生率約十萬分之一,但與好發於臉部的皮膚癌不同,因為不易發現,約40%患者確診時,癌症已是第三或四期,平均存活僅40個月。
肢端黑色素癌與常見黑色素皮膚癌相比,BRAF基因突變率非常低。沈哲宏指出,現階段無任何適合的標靶藥物,是團隊展開研究的契機。借助高雄醫學大學皮膚科患者協助,與九州大學展開跨國合作,針對87名受試者檢體,進行瞬時受體電位褪黑素蛋白TRPM1進行分析。
沈哲宏指出,研究團隊監測細胞內鈣離子濃度及CaMKII活性,發現TRPM1高表現將增加細胞內鈣離子濃度,提升CaMKII活性,活化下游蛋白激酶B(AKT)訊息傳導路徑,促進細胞生長、轉移、侵犯,加速肢端黑色素癌病程發展。因此,肢端黑色素癌惡化程度較高個案,可見顯著高量瞬時受體電位褪黑素蛋白TRPM1表達。
沈哲宏說,研究團隊自受試者檢體成功分離培養出本土TRPM1高表達肢端黑色素癌細胞株CA11,在細胞實驗中則證實CaMKII抑制劑KN93,可抑制CA11細胞生長、轉移及侵犯力。在動物實驗中也觀察到KN93可顯著抑制CA11腫瘤生長,顯示CaMKII活化可作為壓制TRPM1表達導向肢端黑色素癌的標靶治療策略。
國衛院癌症研究所長劉柯俊表示,國內與西方藥廠的競爭有不小的差距與限制,但肢端黑色素癌等疾病因地域性,相關藥物開發競爭優勢大於西方國家,將持續與院內與院外單位合作,盼促進台灣藥物發展。小分子化合物KN93可有效抑制CaMKII活性,可作為未來肢端黑色素癌治療上的參考。圖/國衛院提供
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