《心血管》不僅治療糖尿病與減重，17604 名受試者長達40個月追蹤之大型試驗證實諾和諾德 ...

《減肥》不僅治療糖尿病與減重，17604 名受試者長達40個月追蹤之大型試驗證實諾和諾德 semaglutide 可減少心血管風險 (必讀)

2023 年 11 月中旬，美國心臟協會公佈了諾和諾德 (Novo Nordisk) 的 semaglutide (一種 GLP-1 類似物 / GLP-1 受體促效劑) 的 III 期「SELECT」試驗結果，該結果也同時發表在《New England Journal of Medicine》(NEJM) 上。參與該試驗的 17604 名受試者，隨機分配至每週一次皮下注射 2.4 mg semaglutide 或安慰劑，並接多年追蹤。綜合 Endpoints News 之報導以及心血管研究員、斯克裡普斯研究轉化研究所所長 Eric Topol 在其部落格文章中所進行的評論，這項試驗之重要訊息如下：

受試者特徵
1. 45 歲以上；平均年齡為 62 歲。
2. 84% 為白人，<4% 為黑人，缺乏多樣性。
3. 發生後續心血管事件的風險非常高：68% 的人曾有過心臟病發作 (82% 患有冠狀動脈疾病)，其餘的人曾有過中風或外周動脈疾病，或甚至上述特徵都具備。
4. 身體質量指數 (BMI) 大於 33 kg/m2 (原本的入選條件是 BMI 大於 27 kg/m2)。超過 70% 的受試者，在基線時符合肥胖標準。
5.在基線時沒有糖尿病，但有三分之二的人糖化血色素 (HbA1c) ≧ 5.7%，屬於糖尿病前期。
6.入選時的平均低密度脂蛋白 (LDL) 為 78 毫克/分升 (mg/dl)，在高風險人群中這種數值並不理想。

試驗目標
主要觀察指標是證明 semaglutide 與安慰劑相比，在降低心血管死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中風的發生率方面具有優越性。主要次要觀察指標是比較 semaglutide 與安慰劑在死亡率、心血管危險因子、葡萄糖代謝、體重和腎功能的影響。

主要研究結果
1. Semaglutide 確實將這一高風險人群的重大事件減少了 20%，被認為是首個實現這一目標的肥胖症藥物。

2. 追蹤長達 40 個月，是迄今為止 semaglutide 與安慰劑對比大型試驗中最長的；而這在一定程度上也證實了安全性。

3. 用藥患者因心血管原因死亡的風險降低了 15%。雖然資料顯示心力衰竭、中風、住院和其他結果的減少「趨勢」相似，但這些差異不具有統計學意義。

4. 如同預期，糖尿病惡化的趨緩效果相當明顯：使用 semaglutide 的受試者中，僅有 3.5% 其 HbA1c 惡化至 6.5% 以上，而安慰劑組則有 12% 的人惡化。此外，semaglutide 組的 C-反應蛋白炎症標誌物下降了 39%，安慰劑組僅下降 3%。

5. 從主要觀察指標的亞組分析中可以看出，研究結果與基線超重/肥胖類別無關。其中 BMI 小於 30 和 30-35 的亞組相對降幅最大。

安全性與耐受性
安全性與耐受性的細節，與先前的觀察基本一致，沒有出現新的安全訊號，且 semaglutide 組的嚴重不良事件數量低於安慰劑組。研究中最常見的不良事件是心臟、胃腸道和神經系統疾病以及感染；與安慰劑組相比，semaglutide 組的患者更常因胃腸道問題而停藥 (此為患者停藥的首要原因)。

此外，並未發現使用 semaglutide 的患者胰腺炎發病率升高或精神疾病或癌症風險升高。但使用 semaglutide 的患者發生膽囊疾病的風險略高於安慰劑組 (分別為 2.8% 與 2.3%)。

不是很正面的訊息
1. 參加試驗的人屬於高危人群，但每 100 個接受治療的患者中，主要觀察指標的絕對降幅僅為 1.5；且他們必須接受 3 年以上的治療才能獲得這麼小的絕對收益。考量到 Wegovy 在美國的售價為每月 1,349 美元，意味著支付藥費是個非常大的經濟負擔，但其功效-成本卻有些不成比例。

2. 體重僅減輕 8.5%，大大低於 semaglutide 和 Mounjaro [禮來 (Eli Lilly) 的 tirzepatide] 之前進行的試驗、追蹤時間較短 (<1.5 年) 的隨機試驗的結果。體重減輕更多是否會進一步減少心血管事件？以及體重減輕本身在多大程度上影響了結果的改善？還是部分受藥物的其他作用 (如減少炎症) 驅動？這些都還有待觀察。

3. 沒有停藥策略。除了體重減輕之外，使用這些藥物的人還會有肌肉量與骨密度的流失，但製藥商卻沒有採取任何措施來評估斷藥和停藥策略，以避免這些已知的不良反應，更不用說在長期用藥後可能出現的其他不良反應。

未來
據該試驗的研究人員稱，他們還計畫進行更多的分析，包括確定心血管獲益背後的機制。根據美國心臟病學會對研究結果的總結，目前尚不清楚這種益處的產生是由於體內脂肪的減少、炎症或血糖的變化，還是藥物對動脈斑塊的影響。

此外，還需要進行更多的研究工作，以了解 GLP-1 藥物對於「肥胖，但沒有心臟病發作或心血管事件高風險人群」是否有益處等問題。而更強效的 GLP-1 藥物和三重受體促效劑有可能實現更顯著的減重效果，並將健康益處擴大到低風險人群。

最後，Eric Topol 表示，最令人擔憂的還是，製藥商似乎在推行「終身治療」─ 這點從他們對於如何讓患者停藥、停藥後體重不增加、也不會出現不良後果風險「完全不重視」就可見一斑。這顯然是不可接受的，因此需要施加重大壓力，促使所有生產這類藥物的公司測試並驗證持久、安全的停藥策略。

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資料來源：Ground Truths、Endpoints News、Novo Nordisk