漸凍症治療重大發現!中研院成功以硫酸雙醣分子減緩神經元退化
科學國際科技證實實驗線索期刊分子神經元頂尖細胞膜TechNews新報藉由硫酸前緣被稱作核膜 文章 參考資訊
中研院今日宣布基因體研究中心研究員陳韻如團隊,近期利用化學合成胜肽,首次發現並建立新毒理模型,並發現一種雙醣分子可增加腦神經細胞的存活率,減少神經元的退化,可望提供科學界更多漸凍症、額顳葉失智症等神經退化性疾病的治療線索,並已刊登於國際頂尖期刊《科學前緣》。
被稱作「漸凍症」的肌萎縮性脊髓側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS),以及全球罹患人數僅次於阿茲海默症的額顳葉失智症(Frontotemporal Dementia, FTD),都是好發於中年人口的神經退化性疾病,致病原因迄今不明。
漸凍症病患因脊髓、腦幹或大腦運動皮質區運動神經元的退化,造成全身肌肉漸進性萎縮與僵直,知名科學家史蒂芬‧霍金(Stephen William Hawking)就與該疾病搏鬥半個世紀,而額顳葉失智症患者則因額顳葉神經元退化,特別在語言和社交行為上漸露病徵,如行為異常、語言障礙等。
儘管這二個疾病的臨床表現不同,卻共享相當多病理特徵和基因變異。臨床數據顯示,逾 90% 漸凍症及約 70% 額顳葉失智症患者屬偶發型,不易分析與致病機轉有著密切關連性的基因變異來源。陳韻如表示,「家族性遺傳患者最常見的基因突變,皆來自 C9ORF72 基因中,DNA 重複擴增 GGGGCC(G4C2)序列的突變。」
致病機制首獲驗證
研究團隊首先以人工化學合成方法,製作出不同重複序列的 poly-GR/-PR 蛋白質,實驗證實重複超過 25-30 次的 poly-GR 會降低神經細胞存活率,也會破壞細胞膜和核膜,並首次發現藉由與核苷酸的交互作用,將使細胞內重要核苷酸機制如 DNA 複製、轉錄和蛋白質轉譯等皆無法運作。
研究團隊進一步與國家同步幅射研究中心鄭有舜研究員團隊合作,利用先進 TPS13A 生物結構小角X光散射(SAXS)光束線,結合分子模擬,發現 poly-GR 蛋白質重複次數超過 25~30 次,才能形成軟螺旋的結構特徵。螺旋結構會破壞細胞膜,證實特定長度的 poly-GR 具有穿膜及細胞毒性。
硫酸雙醣分子可中和蛋白質增益毒性
由於神經細胞無法再生,提高細胞存活率是一種治療方向。研究團隊自基因體研究中心洪上程特聘研究員建置的硫酸乙醯肝素分子庫,篩選出一個硫酸雙醣分子(Sucrose Octasulfate, SOS),並作用於神經母瘤細胞、漸凍症病人多功能幹細胞分化的運動神經細胞,成功減緩由 poly-GR/-PR 所引發的神經毒性。
研究團隊再在果蠅和小鼠實驗中,發現硫酸雙醣分子確可改善運動行為,驗證硫酸雙醣類的化合物可中和 poly-GR/-PR 毒性,為未來的漸凍症及額顳葉失智症治療策略提供新方向。研究成果已在今年 2 月 23 日發表於國際頂尖期刊《科學前緣》(Science Advances)。
(首圖來源:中研院)
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