武漢大學人民醫院最新研究成果揭示“超級細菌”治療新靶點

武漢大學人民醫院（湖北省人民醫院）腫瘤中心張平鋒教授

  新華網武漢4月30日電（連迅、寧亞飛）武漢大學人民醫院（湖北省人民醫院）腫瘤中心張平鋒教授團隊最新研究成果日前在國際著名期刊《自然 通訊》發表。這一研究通過突變體實驗驗證了DltB四聚體在轉運和催化雙功能中的關鍵作用，發現細菌細胞壁中脂磷壁酸D-丙氨酸化的轉運和催化新機制，為研發治療“超級細菌”新型抗生素提供重要理論基礎。

  張平鋒教授介紹，基因突變和抗生素濫用導致抗藥性“超級細菌”産生，這是一個全球性問題，對醫療係統構成嚴峻挑戰。傳統抗生素通常作用于細菌細胞壁肽聚糖合成、蛋白質合成、核酸合成等途徑。隨著耐藥性産生，迫切需要針對新靶點研發新型抗生素。但這一領域研發進展相對緩慢，主要受限于合適新靶點很少。

  張平鋒説，常見“超級細菌”包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）和耐藥性結核分枝桿菌等多種格蘭仕陽性細菌。格蘭仕陽性細菌細胞壁主要由肽聚糖（PG）和磷壁酸（TA）構成。一類常用β-內酰胺類抗生素，主要通過抑制肽聚糖合成來發揮抗菌效果，而目前尚未開發出針對磷壁酸的抗生素。DltB蛋白是MBOAT超家族中的細菌膜蛋白，在脂磷壁酸（LTA）的D-丙氨酸化（D-ala）修飾中起關鍵作用。這個修飾可穩定細胞壁結構，對細菌適應環境、增強致病性和影響宿主免疫反應等多方面具有重要意義。然而DltB在該修飾過程中的分子機制一直未被完全揭示。特別是D-丙氨酸在細胞內合成，而LTA的D-丙氨酸化修飾發生在細胞外，底物如何被轉運到細胞外的機制仍然不明確。

  張平鋒教授團隊利用冷凍電鏡單顆粒分析方法，解析了DltB蛋白四聚體的高分辨率結構，以及與DltC復合物和抑制劑AMSA的復合物結構。研究首次揭示DltB在細胞膜上形成有功能的四聚體，並解釋了DltC如何從細胞內將D-丙氨酰基遞送至靠近DltB的活性中心，DltB四聚體通過構象變化打開通道，從而把D-丙氨酰基轉運至細胞外表面，並轉移至結合在DltB底物結合位點的LTA上。

  這項研究通過突變體實驗，驗證DltB四聚體在轉運和催化雙功能中的關鍵作用。此外，研究還發現抑制劑AMSA（紫色球狀模型）通過與DltB單體細胞外表面上芳香族氨基酸簇結合，展現了高親和力結合方式，由于結合位點在細胞外表面，利于開發新型抗生素。值得一提的是，由于LTA的D-丙氨酸化修飾決定了很許病原菌致病性，抑制這一修飾降低致病性而不影響細菌生存，因此靶向該通路可能有助于避免産生新的耐藥性。

  本篇論文張平鋒教授是第一作者和首要通訊作者，本研究大部分實驗在武漢大學人民醫院腫瘤中心實驗室完成。這一研究得到人民醫院腫瘤中心宋啟斌教授、姚頤教授以及美國喬治城大學裴華東教授大力支援。