《阿茲海默症》二分天下！「衛采(Eisai)/百健(Biogen) 的Leqembi (lecanemab)」與「禮來(Eli Lilly ...

《阿茲海默症》二分天下！「衛采 (Eisai)/百健 (Biogen) 的 Leqembi (lecanemab)」與「禮來 (Eli Lilly) 的 donanemab」各有其優勢!!

隨著羅氏 (Roche) 的 gantenerumab 於 2022 年 11 月夭折，阿茲海默症治療領域再度成為「衛采 (Eisai)/百健 (Biogen) 的 Leqembi (lecanemab)」與「禮來 (Eli Lilly) 的 donanemab」之間的雙雄爭霸。其中，Leqembi 已於今年 7 月獲得美國 FDA 的全面批准，donanemab 也有望在 2023 年底前獲得 FDA 批准。

雖然可以從治療的角度討論這兩種抗類澱粉蛋白抗體，但現階段許多專家都認為，在沒有藥品直接比較 (head-to-head comparison) 試驗的情況下，無法對其療效和安全性進行直接比較；且 Leqembi 和 donanemab 針對的患者群體也略有不同、作用機制也不盡相同，這使得治療決策變得更加複雜。也因此，目前還不清楚該市場是否會出現「領導者」。

儘管如此，日前 BioSpace 仍是針對 Leqembi 和 donanemab III 期試驗的關鍵資料做了比較，並就它們的安全性、給藥時程和潛在治療策略徵求了專家的意見。

安全性：類澱粉蛋白相關成像異常 (ARIA) 與腦出血

1. 類澱粉蛋白相關成像異常發生機率：Leqembi 低於 donanemab
ARIA 是使用抗類澱粉蛋白抗體治療時會產生的相關風險，通常是短暫和輕微的，但也可能是嚴重甚至致命的。CLARITY-AD 試驗中沒有死亡病例與 Leqembi 有關，也沒有發生 ARIA；部分醫生更青睞 Leqembi，部分原因正是，就 ARIA 的比例而言，Leqembi 比 donanemab 更安全。

2. 腦出血發生機率：Leqembi 高於 donanemab
然而，在試驗開放標籤階段，有 3 例死亡被認為與 Leqembi 有關，衛采表示，這些患者可能同時患有 ARIA-E，或是發生腦出血。也因此，Leqembi 的仿單上註明，由於該藥曾出現過腦內出血個案，因此在合併使用抗血栓藥物或溶血栓藥物時應謹慎。

此外，在有使用抗凝血藥物的患者中，使用 Leqembi 者發生大出血的比例較高；儘管 donanemab 的試驗中也約有 10% 的患者在服用抗凝血藥物，但發生大出血機率卻為零。

給藥方案
1. 給藥頻率
目前，Leqembi 和 donanemab 都需要靜脈注射，因此兩者常被提及的區別是，Leqembi 每 2 週給藥一次，而 donanemab (至少在 TRAILBLAZER-ALZ 2 試驗中) 每 4 週給藥一次。

給藥頻率較低，無論是對於患者，或是對於一些靜脈注射中心容量較小的院所而言，一個月注射一次當然較好。不過專家相信，給藥頻率上的「優劣勢」，將透過整個治療用藥朝向皮下注射發展來解決 ─ 這一領域的先驅，正是羅氏的 gantenerumab，儘管該藥物失敗，但這已成為一種概念性驗證。

2. 停藥時機
這是兩者之間另一個值得注意的不同點。在 donanemab 的 TRAILBLAZER-ALZ 2 試驗中，患者在類澱粉斑塊清除後就停止給藥。禮來表示，儘管許多參與者在治療後 6 個月或 12 個月時就完成了療程，但 donanemab 的療效在 18 個月內仍可持續上升。相較之下，Leqembi 比較是朝向以慢性病方式做治療。

雖然類澱粉斑塊再度積累的速度可能很緩慢，但必須承認的是，現階段我們不知道斑塊再累積的所需時間，或哪些患者需要接受更長期的治療，也不知道用藥間隔是否可以停止或分散，因此，專家建議治療可以個人化，並表示，必須建立一種方法來引導醫師下決策，例如：測量 p-tau 的驗血方法或測量類澱粉蛋白的 PET 掃描等。

巨大的市場
由於建立靜脈注射站點需要時間，醫療保險的覆蓋細節也仍在建構中，加上 donanemab 尚未獲得批准，因此這兩種未來領軍藥物的綜合市場價值尚不明確。可以預見些藥物絕對會被使用，只是用量上升幅度有多大，目前還未知。

隨著美國 FDA 於今年 7 月對 Leqembi 給予了傳統批准，美國醫療保險和醫療補助服務中心已擴大了其保險覆蓋範圍；如果 donanemab 獲得批准，這一覆蓋標準有望擴展到 donanemab。

專家認為，無論日後誰將成為市場領導者，預計 Leqembi 和 donanemab 的市場規模都將在 300 億美元左右，瑞穗美洲 (Mizuho Americas) 預計 Leqembi 高峰期的淨銷售額將達到 120 億美元；GlobalData 也預測 2023~2028 年的銷售額將達到 129 億美元。衛采自己則是預計，到 2024 年 3 月 31 日 (公司財政年度結束時)，美國將有約 1 萬名患者服用該藥，並預計到 2030 年全球年銷售額將達到 70 億美元。

Leqembi 與 donanemab 的 III 期試驗比較 

Leqembi 的 Clarity AD 試驗

Donanemab 的 TRAILBLAZER-ALZ 2 試驗

適應症

需有早期阿茲海默症 (阿茲海默症引起的輕度認知障礙或輕度癡呆)，正子斷層掃描 (PET) 或腦脊液檢測顯示類澱粉蛋白存在

需有早期症狀性阿茲海默症以及類澱粉蛋白和 tau 蛋白病理學證據

試驗期間

18個月

76 週 (約 17 個月)

受試者人數

1,795 人

1,736人

給藥間隔

每兩週靜脈注射一次

每月靜脈注射一次

功效

根據臨床癡呆評分框 (CDR-SB) 評估，與安慰劑相比，18 個月時臨床衰退減少 27%。

所有類澱粉蛋白呈陽性的早期受試者：與安慰劑相比，阿茲海默症綜合評定量表 (iADRS) 的下降減少了 22%，臨床癡呆評定總和 (CDR-SB) 的下降減少 29%

tau 蛋白水平低~中等的受試者：與安慰劑相比，iADRS 的下降減少 35%，CDR-SB 的下降減少 36%；

輕度認知障礙 (tau 蛋白水平低~中)：60% (iADRS) 和 46% (CDR-SB)

類澱粉蛋白相關成像異常 (ARIA) 發生率

ARIA-E (無症狀)：12.5% (安慰劑組 1.7%)

ARIA-E (有症狀)：2.8% (安慰劑組 0.0%)

ARIA-H (無症狀)：17.0% (安慰劑組 8.7%)

ARIA-H (有症狀)：0.7% (安慰劑組 0.2%)

總計：21.3% (安慰劑組 9.3%)

ARIA-E (無症狀)：17.9% (安慰劑組 1.9%)

ARIA-E (有症狀)：6.1% (安慰劑組 0.1%)

ARIA-H (全部)：31.4% (安慰劑組 13.6%)

總計：36.8% (安慰劑組 14.9%)

嚴重不良事件的發生率

任何不良事件：14.0% (安慰劑組 11.3%)

與治療相關的死亡：

雙盲試驗：無

開放標籤階段：3 例

任何不良事件：17.4% (安慰劑組 15.8%)

與治療相關的死亡：3 例 (安慰劑組有 1 例)

延伸閱讀：《阿茲海默症》衛采 (Eisai) 和百健 (Biogen) 之 Leqembi 不是終點！阿茲海默症聯合療法才是未來趨勢
[1]延伸閱讀：[2]《阿茲海默症》早期治療是王道！禮來 donanemab 對年輕患者、疾病初期患者獲益較多

資料來源：BioSpace

References