Science重磅:益生菌導引的CAR-T細胞療法,攻克實體腫瘤治療難- Yes-Pick
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在過去十年裡,CAR-T細胞療法改變了腫瘤治療領域的格局,尤其是在血液類腫瘤中展現出傳統療法無可比擬的治療效果,為患者帶來了新的希望。但這種前沿療法對佔據癌症大多數的實體瘤仍然效果不佳。
在實體瘤治療中,CAR-T面臨的一個關鍵挑戰是,實體瘤的高度異質性、缺乏特異性抗原、T細胞浸潤性差。而實體瘤上發現的腫瘤相關抗原(TAA)也在健康細胞和組織中表達,這導致針對腫瘤相關抗原的CAR-T療法具有高風險的副作用。
CAR-T細胞需要進行大量的基因工程操作來靶向和浸潤實體瘤,而細菌可以選擇性地定殖在免疫特權的腫瘤核心,並優先在缺氧和壞死的腫瘤微環境中生長。近年來的一些研究表明,不同腫瘤類型普遍定殖有不同的腫瘤微生物群。有研究團隊利用這一點,使用工程化細菌作為腫瘤內生物反應器,持續產生一系列有效載荷,從而導致腫瘤消退並減輕全身副作用。
2023年10月12日,哥倫比亞大學的研究人員在國際頂尖學術期刊 Science上發表了題為:Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting 的研究論文。
在這項研究中,研究團隊將益生菌療法與CAR-T細胞療法相結合,創建了一個益生菌引導的CAR-T細胞平台— ProCAR ,在這個平台上,T細胞被設計成感知和響應由實體腫瘤定植的益生菌所傳遞的合成CAR抗原靶,使CAR-T細胞能夠原位發現、辨識並摧毀腫瘤細胞。賽倍達Spedra[1]威而鋼[2]Viagra[3]犀利士[4]Cialis[5]杜拜[6]Turboman[7]特勃[8]德國愛神[9]centos[10]威而鋼口溶片[11]德國樂威壯[12]黃金威而鋼[13]Viagra[14]
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體內臨床前試驗結果表明,這種ProCAR細胞治療平台可以擴大CAR-T細胞治療的範圍,包括先前難以靶向的實體瘤。
在這項研究中,研究團隊利用合成基因電路工程對一種已被很好表徵的非致病性大腸桿菌菌株——E. coli Nissle 1917(EcN)進行改造,創造出了一種益生菌,該益生菌可以浸潤並將合成的CAR標靶直接循環釋放到實體瘤核心,有效地「標記」腫瘤組織。
這些工程化的益生菌只在實體腫瘤微環境(TME)中生長,並在生態位內達到臨界密度時觸發裂解事件,在原位循環釋放遺傳編碼的有效載荷。然後,CAR-T細胞辨識這些益生菌釋放的抗原靶,進而在原位殺死這些腫瘤細胞。此外,研究團隊也設計了除了合成抗原標靶外還能釋放趨化因子的益生菌,增強CAR-T細胞向腫瘤的募集,進一步提高治療反應。
研究團隊接下來在白血病、結直腸癌和乳腺癌的人源化和具有免疫功能的小鼠模型中測試了這種益生菌引導的CAR-T細胞平台的效果,結果顯示,它可以安全地抑制腫瘤生長,減少腫瘤體積。
多功能益生菌產生腫瘤微環境調節因子的組合,促進全身性遞送,延緩原位乳房腫瘤的生長
總的來說,這些研究數據表明,工程化益生菌可以在腫瘤微環境(TME)中選擇性生長,並且安全地原位釋放能夠增強CAR-T細胞治療效果的有效負荷。這項研究提供了一個重要的概念驗證,證明了益生菌引導的CAR-T細胞平台—ProCAR,是一種治療異質性、冷腫瘤和低侵襲性實體瘤的潛在方法。
References
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