【次世代基因定序】 檢驗過所有基因,病情就明朗了嗎? - 今傳媒
醫院基因檢驗醫師神經傳統定序病情傳媒醫學部次世代初代林伯昱明朗 文章 參考資訊
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【 今傳媒/ 記者 張中俊 報導】57歲的王先生,於2020年因為手腳麻痛、走路不穩,到成大醫院神經科門診就診。王先生的爸爸、姊姊,都在差不多年紀產生相同症狀,幾年內持續惡化至走路就會喘,後續因心衰竭過世。王先生的神經傳導檢查顯示有周邊神經病變,而常見的周邊神經病變原因,包括糖尿病、維他命B12缺乏、自體免疫疾病等,檢驗起來都沒有。於是,醫師和討論王先生進行「全外顯子定序」次世代基因定序檢查。王先生想知道,遺傳疾病驗了就一定有答案嗎?
什麼是次世代基因定序?
成大醫院神經部暨基因醫學部林伯昱醫師說明,傳統的初代基因定序一次只能定出一個片段的DNA序列,相較之下,次世代基因定序是將DNA分子分割成很多片段,然後同時進行很多個片段的定序,產生大量的基因片段序列數據,再由電腦計算進行組合,產生完整的基因序列。次世代基因定序的好處,是一次可以看很多的基因,而缺點則是定序的錯誤率比初代定序要高,因此次世代定序的檢驗結果,需要用初代定序再次確認,才不會造成臨床誤判。
什麼是全外顯子定序?診斷力大概有多少?
林伯昱醫師表示,在DNA中,會被用來當成蛋白質製作藍圖的部分,叫做「外顯子」,使用次世代基因定序,把所有外顯子的DNA序列定出來,這樣的方法就叫做「全外顯子定序」。用全外顯子定序來檢查神經科的遺傳疾病,診斷率根據疾病種類不同,大多約三成到五成左右,仍有大半的病患無法得到答案。無法確定診斷的原因很多,包括:遺傳變異是DNA結構性變異,而不是全外顯子定序容易看到的序列變異;遺傳疾病是多個基因變異的累積,因此平常針對單一基因疾病的檢驗流程就找不到答案;或是遺傳變異在DNA的其他地方,不在外顯子的範圍,所以無法以全外顯子定序來偵測。而針對最後這個原因,即使進行全基因體定序,驗完所有DNA,診斷率大約只比全外顯子定序多10%左右。
王先生的全外顯子定序檢驗結果出爐後,再經過初代定序驗證,發現帶有TTR c.194C>T (p.A65V)基因變異,這是「家族性澱粉樣多發性神經病變」的相關基因。由於這個變異點位是新的,沒有被發現過,無法完全確定是這個變異造成疾病,醫師透過神經切片檢查,驗證王先生的神經確實有類澱粉沉積,才確認此TTR c.194C>T (p.A65V)基因變異造成了疾病。王先生接受家族性澱粉樣多發性神經病變的針對性治療,後續病情維持穩定。
為什麼明明有檢驗結果了,醫師卻仍然不確定呢?
每個人的DNA裡面,總共約有三百萬個基因變異,並不是所有基因變異都會造成疾病,因此,當發現一個沒有被報告過的基因變異時,需要進一步驗證變異點位是否為導致疾病的真正原因。驗證的方法很多,包括切片檢查、病患和家屬都做基因檢測等,各種方式證據強度不同,也可能需要以多種方式驗證,才足夠證明基因變異的致病力。而要採用什麼方法,需要臨床醫師整體評估才能判斷。
林伯昱醫師提醒,次世代基因定序雖然能一次檢驗大量基因,但診斷力大約只有一半,而且就算發現可能造成疾病的基因變異,也時常需要進一步驗證才能確診。目前次世代基因定序為自費檢驗,病患接受檢驗前,務必和醫療團隊詳細討論,對次世代基因定序充分理解和合理期待,才能促進醫病雙向合作,協助病患及早得到正確診斷。
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