靶向新策略!浙大團隊發現促進肝內膽管癌的進展新機制- Yes-Pick
研究團隊Yes環狀新策略競爭RNA膽管癌進展Pick浙大新機制 文章 參考資訊
導讀:肝內膽管癌(ICC) 是一種預後不良的侵襲性惡性腫瘤。環狀RNA和SUMO化在ICC發展中的潛在功能和機制仍然知之甚少。
近日,浙江大學團隊在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》期刊發表的最新研究成果“Circ-RAPGEF5 promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression by stabilizing SAE1 to facilitate SUMOylation”,研究發現Circ- RGEF55穩定SAE1,從而促進ICC腫瘤進展和SUMO化。標靶Circ-RAPGEF5 或SAE1 可能是ICC 的一種新型診斷和治療策略。
研究背景
01
肝內膽管癌(ICC)是一種惡性腫瘤,起源於肝膽管的上皮細胞。肝細胞癌是最常見的原發性肝癌類型,其次是ICC,佔所有原發性肝癌的10%-15%。近年來,ICC的發生率顯著增加。儘管ICC的診斷和治療取得了進展,但由於腫瘤侵襲性早、復發率高且有遠端轉移傾向,該疾病仍是一種預後較差的具有挑戰性的疾病。因此,識別新的分子標靶對於更好地了解ICC的發病機制和腫瘤進展至關重要。
環狀RNA是一類非編碼RNA,其特徵在於其獨特的環狀結構,由前mRNA的外顯子或內含子的反向剪接產生。與線性RNA相比,這些特殊的結構使其對核酸核酸外切酶具有抗性,並賦予更高的穩定性。環狀RNA在腫瘤發生中起著至關重要的作用。環狀RNA具有多種關鍵調控功能,包括充當microRNA(miRNA)和蛋白質的分子海綿以調節轉錄,幹擾前mRNA正常剪接以調節宿主基因mRNA翻譯,以及形成環狀RNA-蛋白質複合物以與mRNA競爭蛋白質結合。最近的研究還表明,環狀RNA可以作為編碼功能性小肽的模板,從而調節基本的生物過程,如代謝重編程,腫瘤細胞增殖和侵襲性。環狀RNA具有穩定和保守的性質。因此,環狀RNA作為腫瘤診斷和預後的可靠生物標記具有巨大潛力,可能是腫瘤學中很有前景的治療標靶。最近的許多研究進一步強調了環狀RNA作為新型調節RNA分子在ICC發展中的關鍵作用。
在這項研究中,我們發現了一種新的環狀RNA,Circ-RAPGEF5(hsa_circ_0001681),它在ICC中顯著上調,並且與患者的低存活率相關。我們的研究結果揭示了涉及Circ-RAPGEF5的先前未知的監管機制,並表明其作為ICC治療標靶的潛力。我們的研究表明,Circ-RAPGEF5透過增強ICC細胞內的SUMO化來促進ICC細胞的增殖,遷移和侵襲。性功能障礙專區 勃起功能專區 克制敏感度專區 催情春藥專區[1][2][3][4]
印度學名藥專區[5] 迷幻昏睡專區[6] 延時噴霧專區[7] 陰莖增大專區[8]從機制上講,Circ-RAPGEF5充當miR-3185的海綿來增加SAE1,SAE5是參與SUMO化的主要蛋白質。此外,Circ-RAPGEF5可以增強AKT SUMO化,導致ICC的腫瘤發生和進展。
Circ-RAPGEF5促進ICC體外增殖和轉移
02
我們設計並合成了兩種專門用於Circ-RAPGEF5反向剪接位點的siRNA(Si-Circ-RAPGEF1#5和Si-Circ-RAPGEF2#5),並成功建構了Circ-RAPGEF5過度表現質粒。
將兩種針對Circ-RAPGEF5和Circ-RAPGEF5過度表現質粒的siRNA轉染至RBE和CCLP1細胞。當Circ-RAPGEF5被敲低時,宿主基因的mRNA和蛋白質表現RAPGEF5保持不變。透過qRT-PCR驗證了Circ-RAPGEF5敲低和過度表現的有效性。CCK-8、EdU標記和集落形成測定表明,Circ-RAPGEF5沉默顯著抑制了RBE和CCLP1細胞的細胞增殖,而Circ-RAPGEF5過度表現則產生了相反的效果。細胞週期流式細胞儀顯示,Circ-RAPGEF2的下調抑制了細胞週期的G5向S轉變。然而,Circ-RAPGEF1過度表現顯著降低了G5/G0期細胞的數量,並顯著增加了S期細胞的數量。細胞凋亡檢測表明,賽倍達Spedra效果 賽倍達Spedra作用 賽倍達Spedra成分 賽倍達Spedra官網 賽倍達Spedra評價 賽倍達Spedra多少錢 賽倍達Spedra藥局購買 正品賽倍達Spedra 賽倍達Spedra吃法 賽倍達Spedra 50mg 賽倍達Spedra 100mg 賽倍達Spedra200mg[9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20]
轉染RBE和CCLP1細胞的siRNA凋亡率顯著提高。相反,Circ-RAPGEF2過度表現後ICC細胞的凋亡率顯著降低。此外,入侵和遷移能力測試使用跨孔測定表明,Circ-RAPGEF2的缺失顯著損害了ICC細胞的遷移和侵襲,而Circ-RAPGEF2的過度表現增強了這種能力。
Circ-RAPGEF5對體外增殖和侵襲的影響
研究結論
03
總之,我們發現了環狀RNA調節SUMO化以促進ICC腫瘤進展的新機制。我們證明了Circ-RPAGEF5上調與ICC患者的預後不良有關。我們進一步發現,Circ-RAPGEF5競爭性結合miR-3185以穩定SAE1降解,促進整體AKT SUMO化,並誘導腫瘤增殖和遷移。
References
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