「餓死」癌細胞再添新招！《自然》子刊展示清除腫瘤的絕妙策略- Yes-Pick

 「餓死」癌細胞並非一個新的概念，科學家已經知道癌細胞為了滿足野蠻式的生長，能量代謝水平會要更高，因此透過阻斷癌細胞的能量攝取途徑，就有望抑制癌細胞生長。

但具體要阻止哪一條能量途徑呢？早些時候，大家會將目光放在葡萄糖上，因為糖代謝對於細胞的快速生長是必須的，阻斷葡萄糖供給，會讓癌細胞失去重要的能量來源。而近年來，越來越多的實驗發現，癌細胞並非只用葡萄糖不可。

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在《自然-癌症》的最新研究中，來自紐約大學的研究者在胰腺導管腺癌（PDAC）中測試了“餓死”癌細胞的新方式，根據論文，PDAC會藉助谷氨酰胺酶將穀胺酸轉變成麩醯胺酸，後者可以被癌細胞利用，幫助其生長。

因此，一種阻斷此途徑的分子就能有效達到「餓死」癌細胞的目的。DON恰好是一類麩胺酸模擬分子，可以阻止所有麩胺酸參與的代謝通路，但這也讓其具有很大的細胞毒性。而Dracen Pharmaceuticals公司在DON基礎上，設計研發出了它的前藥（prodrug）DRP-104，並且在非小細胞肺癌患者的臨床試驗中，它顯示出了阻斷癌細胞谷氨酰胺代謝的作用。

相較於DON，DRP-104更傾向於在腫瘤中激活，並且可以結合與谷氨酰胺配對的酶。在體外細胞實驗中，DRP-104可以迅速引起癌細胞的代謝危機，使癌細胞生長受到抑制。隨後，研究者選取​​了一批PDAC小鼠模型，並給予其中部分小鼠DRP-104治療，7天為一個週期。

根據他們觀察的結果，經過2個週期治療的小鼠PDAC腫瘤明顯比對照組更小，並且他們在腫瘤細胞中檢測到了高水平的谷氨酰胺，這說明這些谷氨酰胺在不斷累積，卻沒有被癌細胞所消耗掉。

▲經過DRP-104處理的小鼠，腫瘤中麩醯胺酸未被利用，腫瘤生長緩慢（圖片來源：參考文獻[1]）

當然，癌細胞並非察覺不到這一變化，它們在意識到谷氨酰胺無法被利用後，會激活ERK激酶相關的信號通路來進行補償，並且這一通路信號越強，癌細胞就更容易對DRP-104產生抗性。

為此，研究者找到了一種現有的ERK信號路徑抑製劑trametinib，他們將其與DRP-104進行了搭配使用，結果這一方式進一步提升了PDAC小鼠的生存率，比單獨使用DRP- 104的效果要更好。這也為「餓死」癌細胞提供了全新的解決方式，研究通訊作者Alec Kimmelman教授指出，「過去我們已經知道癌細胞會轉換能量來源，但尚未從中獲得可用的臨床療法。透過阻止癌細胞的谷氨酰胺代謝，或許能在未來幫助更多患者。”