精確「賜死」癌細胞，科學家開發細胞選擇性鐵死亡誘導策略- Yes-Pick

鐵死亡（ferroptosis）是近年來新發現的一種調節性細胞死亡，指的是在鐵離子和脂氧合酶（lipoxygenase）的作用下，細胞膜上的不飽和脂肪酸會發生脂質過氧化，從而導致細胞死亡。誘導癌細胞進入鐵死亡程序因而將其清除，正成為新興的腫瘤治療策略。

在剛發表於《科學-轉化醫學》（Science Translational Medicine）的一項新研究中，美國西南醫學中心的Rui Kang和Daolin Tang博士領銜的團隊，合作發現了一種小分子化合物N6F11，可以有選擇性地誘導癌細胞中的鐵死亡，而不會觸發免疫細胞中的鐵死亡。

與其他的調節性細胞死亡一樣，為了確保細胞正常功能，鐵死亡也受到了嚴格控制。GPX4（穀胱甘肽過氧化物酶4）被認為是鐵死亡的主要抑制蛋白，透過使用還原型GSH（穀胱甘肽）作為底物，將脂質雙層中的氫過氧化物還原為無害的醇。在鐵死亡過程中，GPX4通常會伴隨失活。而活化胱胺酸轉運蛋白SLC7A11（溶質載體家族7成員11）則有助於細胞內GSH的產生，進而維持GPX4的活性。韓國奇力片效果韓國奇力片作用韓國奇力片官網韓國奇力片藥局韓國奇力片吃法韓國奇力片成分韓國奇力片價格韓國奇力片評價正品韓國奇力片韓國奇力片多少錢正品韓國奇力片[2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12]

基於這些關鍵途徑，在癌症臨床前研究中，最廣泛使用的鐵死亡誘導劑包括了GPX4抑制劑（例如RSL3）和SLC7A11抑制劑（例如erastin）。

然而，這些抑制劑也會誤傷免疫細胞，引發樹突細胞、T細胞和嗜中性球的鐵死亡，進而抑制抗腫瘤免疫反應。因此，開發針對癌細胞特異性的鐵死亡誘導劑對於克服可能導致免疫細胞死亡的副作用，並提高治療效果至關重要。

在新研究中，科學家透過In-Cell Western（ICW）結合無偏倚藥物篩選方法鑑定出的化合物N6F11是一種新的鐵死亡誘導劑，能引發GPX4的泛素化降解。

▲鑑定N6F11為一種鐵死亡誘導劑（圖片來源：參考資料[1]）

引人注目的是，N6F11必須與泛素化E3連接酶TRIM25的特定結構域結合才能引發GPX4的泛素化降解。由於TRIM25主要表達在腫瘤細胞中，而不是免疫細胞，因此這種小分子藥物可以選擇性地在腫瘤細胞中引起GPX4蛋白降解，啟動T細胞介導的抗腫瘤免疫，同時不會引起免疫細胞的鐵死亡。韓國奇力片效果韓國奇力片作用韓國奇力片官網韓國奇力片藥局韓國奇力片吃法韓國奇力片成分韓國奇力片價格韓國奇力片評價正品韓國奇力片韓國奇力片多少錢正品韓國奇力片[13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23]

研究人員也在動物模型上評估了N6F11在腫瘤免疫治療的有效性和安全性。作者建構了一批由KRAS和TP53突變驅動的晚期胰腺癌模型小鼠，這類癌症以治療困難、致死性高而聞名。相較於傳統的鐵死亡誘導劑IKE，以N6F11治療可有效結合免疫療法的優勢，輔助標靶CD274/PD-L1的免疫檢查點阻斷劑，增強抗腫瘤免疫反應，延長小鼠存活的時間。研究作者在論文中指出，這種合併用藥的方法值得進一步進行臨床前評估。

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