香港大學研究人員發現胰腺褪黑素可以增強胰腺癌的抗腫瘤免疫- Yes-Pick

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作者：Jevin

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導讀：近年來,我國胰腺癌發病率和死亡率都在逐年上升,已成為人口死亡的十大惡性腫瘤之一,各大醫院近年來收住院的胰腺癌患者比20世紀50年代增加了5～6倍。較10年前相比,年輕的胰腺癌患者有明顯增加的趨勢,而且惡性度更高,預後更差。胰腺癌因其發病隱匿,發現晚,手術切除率低,發展迅速,死亡率高,常規放化療效果不明顯等特點,被稱為“癌中之王”。

近日，香港大學研究人員在《Acta Pharmaceutica Sinica B》期刊發表了題為“Pancreatic melatonin enhances anti-tumor immunity in pancreatic adenocarcinoma through regulating tumor-associated neutrophils infiltration and NETosis”的研究論文。研究人員發現了褪黑素通過招募N1-中性粒細胞和有益網絡形成的抗腫瘤機制。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523000229?via%3Dihub

研究背景

腫瘤微環境與胰腺癌(PAAD)患者預後不良有關。適當的監管可以提高存活率。褪黑素是一種內源性激素，具有多種生物活性。

髓系粒細胞在胰腺癌中的作用存在爭議，需要進一步研究。骨髓間充質幹細胞作為髓系粒細胞的一種，已被廣泛報道在胰腺TME中表現出免疫抑制的性質，這限制了抗PD-1抗體等抗腫瘤免疫治療的效果。中性粒細胞雖然與MDSCs有相似的細胞譜系，但在胰腺癌中扮演著促腫瘤和抗腫瘤的雙重角色。

研究過程

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在PAAD小鼠模型中，褪黑激素補充劑抑制腫瘤生長，而褪黑激素途徑的阻斷加劇腫瘤進展。這種抗腫瘤作用與細胞毒性無關，但與腫瘤相關中性粒細胞（TANs）有關，TANs的消耗逆轉了褪黑激素的作用。褪黑激素誘導TANs浸潤和活化，因此誘導PAAD細胞凋亡。細胞因子陣列顯示褪黑激素對中性粒細胞的影響很小，但誘導腫瘤細胞分泌Cxcl2。敲低腫瘤細胞中的Cxcl2消除了中性粒細胞的遷移和激活。褪黑激素誘導的中性粒細胞呈N1樣抗腫瘤表型，中性粒細胞細胞外陷阱（NET）增加，通過細胞間接觸引起腫瘤細胞凋亡。蛋白質組學分析表明，這種活性氧（ROS）介導的抑制是由中性粒細胞中的脂肪酸氧化（FAO）推動的，而FAO抑制劑則消除了抗腫瘤作用。對PAAD患者標本的分析顯示，CXCL2表達與中性粒細胞浸潤有關。CXCL2或TANs與NET標志物相結合，可以更好地預測患者的預後。

研究意義

總之，研究表明，褪黑素通過促進中性粒細胞在TME中的滲透和網織作用而在胰腺癌中發揮抗腫瘤作用。盡管有其他關於Nets在腫瘤發展中的負面作用的報道，包括組織損傷、炎癥和可能的轉移，但研究證明了Nets在腫瘤免疫微環境中募集中性粒細胞的有益作用，以及Nets對腫瘤細胞的殺傷機制。臨床樣本中類似的關聯表明褪黑素可能是一種免疫調節劑，推動胰腺癌的腫瘤抑制。

參考資料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523000229?via%3Dihub

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

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References

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