《心血管》不僅治療糖尿病與減重,17604 名受試者長達40個月追蹤之大型試驗證實諾和諾德 ...
糖尿病試驗證實意義預期semaglutide受試者諾和諾德 文章 參考資訊
《減肥》不僅治療糖尿病與減重,17604 名受試者長達40個月追蹤之大型試驗證實諾和諾德 semaglutide 可減少心血管風險 (必讀)
2023 年 11 月中旬,美國心臟協會公佈了諾和諾德 (Novo Nordisk) 的 semaglutide (一種 GLP-1 類似物 / GLP-1 受體促效劑) 的 III 期「SELECT」試驗結果,該結果也同時發表在《New England Journal of Medicine》(NEJM) 上。參與該試驗的 17604 名受試者,隨機分配至每週一次皮下注射 2.4 mg semaglutide 或安慰劑,並接多年追蹤。綜合 Endpoints News 之報導以及心血管研究員、斯克裡普斯研究轉化研究所所長 Eric Topol 在其部落格文章中所進行的評論,這項試驗之重要訊息如下:
受試者特徵
1. 45 歲以上;平均年齡為 62 歲。
2. 84% 為白人,<4% 為黑人,缺乏多樣性。
3. 發生後續心血管事件的風險非常高:68% 的人曾有過心臟病發作 (82% 患有冠狀動脈疾病),其餘的人曾有過中風或外周動脈疾病,或甚至上述特徵都具備。
4. 身體質量指數 (BMI) 大於 33 kg/m2 (原本的入選條件是 BMI 大於 27 kg/m2)。超過 70% 的受試者,在基線時符合肥胖標準。
5.在基線時沒有糖尿病,但有三分之二的人糖化血色素 (HbA1c) ≧ 5.7%,屬於糖尿病前期。
6.入選時的平均低密度脂蛋白 (LDL) 為 78 毫克/分升 (mg/dl),在高風險人群中這種數值並不理想。
試驗目標
主要觀察指標是證明 semaglutide 與安慰劑相比,在降低心血管死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中風的發生率方面具有優越性。主要次要觀察指標是比較 semaglutide 與安慰劑在死亡率、心血管危險因子、葡萄糖代謝、體重和腎功能的影響。
主要研究結果
1. Semaglutide 確實將這一高風險人群的重大事件減少了 20%,被認為是首個實現這一目標的肥胖症藥物。
2. 追蹤長達 40 個月,是迄今為止 semaglutide 與安慰劑對比大型試驗中最長的;而這在一定程度上也證實了安全性。
3. 用藥患者因心血管原因死亡的風險降低了 15%。雖然資料顯示心力衰竭、中風、住院和其他結果的減少「趨勢」相似,但這些差異不具有統計學意義。
4. 如同預期,糖尿病惡化的趨緩效果相當明顯:使用 semaglutide 的受試者中,僅有 3.5% 其 HbA1c 惡化至 6.5% 以上,而安慰劑組則有 12% 的人惡化。此外,semaglutide 組的 C-反應蛋白炎症標誌物下降了 39%,安慰劑組僅下降 3%。
5. 從主要觀察指標的亞組分析中可以看出,研究結果與基線超重/肥胖類別無關。其中 BMI 小於 30 和 30-35 的亞組相對降幅最大。
安全性與耐受性
安全性與耐受性的細節,與先前的觀察基本一致,沒有出現新的安全訊號,且 semaglutide 組的嚴重不良事件數量低於安慰劑組。研究中最常見的不良事件是心臟、胃腸道和神經系統疾病以及感染;與安慰劑組相比,semaglutide 組的患者更常因胃腸道問題而停藥 (此為患者停藥的首要原因)。
此外,並未發現使用 semaglutide 的患者胰腺炎發病率升高或精神疾病或癌症風險升高。但使用 semaglutide 的患者發生膽囊疾病的風險略高於安慰劑組 (分別為 2.8% 與 2.3%)。
不是很正面的訊息
1. 參加試驗的人屬於高危人群,但每 100 個接受治療的患者中,主要觀察指標的絕對降幅僅為 1.5;且他們必須接受 3 年以上的治療才能獲得這麼小的絕對收益。考量到 Wegovy 在美國的售價為每月 1,349 美元,意味著支付藥費是個非常大的經濟負擔,但其功效-成本卻有些不成比例。
2. 體重僅減輕 8.5%,大大低於 semaglutide 和 Mounjaro [禮來 (Eli Lilly) 的 tirzepatide] 之前進行的試驗、追蹤時間較短 (<1.5 年) 的隨機試驗的結果。體重減輕更多是否會進一步減少心血管事件?以及體重減輕本身在多大程度上影響了結果的改善?還是部分受藥物的其他作用 (如減少炎症) 驅動?這些都還有待觀察。
3. 沒有停藥策略。除了體重減輕之外,使用這些藥物的人還會有肌肉量與骨密度的流失,但製藥商卻沒有採取任何措施來評估斷藥和停藥策略,以避免這些已知的不良反應,更不用說在長期用藥後可能出現的其他不良反應。
未來
據該試驗的研究人員稱,他們還計畫進行更多的分析,包括確定心血管獲益背後的機制。根據美國心臟病學會對研究結果的總結,目前尚不清楚這種益處的產生是由於體內脂肪的減少、炎症或血糖的變化,還是藥物對動脈斑塊的影響。
此外,還需要進行更多的研究工作,以了解 GLP-1 藥物對於「肥胖,但沒有心臟病發作或心血管事件高風險人群」是否有益處等問題。而更強效的 GLP-1 藥物和三重受體促效劑有可能實現更顯著的減重效果,並將健康益處擴大到低風險人群。
最後,Eric Topol 表示,最令人擔憂的還是,製藥商似乎在推行「終身治療」─ 這點從他們對於如何讓患者停藥、停藥後體重不增加、也不會出現不良後果風險「完全不重視」就可見一斑。這顯然是不可接受的,因此需要施加重大壓力,促使所有生產這類藥物的公司測試並驗證持久、安全的停藥策略。
延伸閱讀:[1]《醫療AI》安進(Amgen)與全方位醫療人工智能公司Owkin合作: 精準預測個人罹患嚴重心血管疾病 (回顧)
延伸閱讀:[2]《心血管疾病》Boston Scientific 含藥物塗層的冠狀動脈球囊,在血管成形術中表現優於傳統的無塗層球囊
資料來源:Ground Truths、Endpoints News、Novo Nordisk
References
延伸閱讀: 延伸閱讀:2023年12月5日 — ... 試驗之重要訊息如下: 受試者特徵45 歲 ... 證實諾和諾德semaglutide 可減少心血管風險(必讀) ... 如同預期,糖尿病惡化的趨緩效果相當明顯:使用semaglutide ...
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藉由比較單一劑量 semaglutide 0.5mg 對於不同程度腎功能不全病人(輕度、中度、重度或需要血液透析)與. 腎功能正常者的結果得到證實。第3a 期試驗中,雖然對末期腎病病人的 ...
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