紅斑性狼瘡未控制恐面臨洗腎!國衛院揪出免疫疾病關鍵致病機轉
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自體免疫疾病又被稱「不會死的癌症」,免疫系統可能攻擊身體各個器官,患者也較難治癒,偏偏目前是國內十大重大傷病中,患者數排名第三多的疾病,以全身性紅斑狼瘡為例,患者若併發腎炎,現有藥物治療效果有限。如今國衛院經研究發現自體免疫疾病關鍵致病機制,磷酸酶 DUSP22 與泛素酶 UBR2 可作為新藥物開發標靶。
六成紅斑性狼瘡病友面臨腎臟疾病
全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎都是常見的自體免疫疾病,台中榮民總醫院轉譯醫學科主任陳一銘主任提到:「台灣全身性紅斑狼瘡患者平均年齡是 34 歲,其中有六成會攻擊到腎臟,代表這些患者有 5-10% 十年之內有會需要洗腎[1],這是很重大的議題。」
偏偏現有生物製劑、藥物治療對此效果不盡理想,紅斑性狼瘡患者許多重要器官都可能受到攻擊,包括心臟、腎臟、大腦等,需要從其他致病機轉下,來找到可能的解方。國衛院先前研究時已發現,T 淋巴細胞當中的「磷酸酶 DUSP22 」是負責抑制過度活化的關鍵,若 DUSP22 下降就會造成發炎造成身體疼痛。
國衛院免疫醫學研究中心莊懷佳副研究員也提到:「在小鼠實驗上發現,當身上剔出磷酸酶 DUSP22 明顯誘發發炎細胞激素, DUSP22 缺失的小鼠也會發生嚴重腎炎。」此外, DUSP22 調降對於診斷未來是否產生腎炎很重要的指標,當 DUSP22 數值比較低時,患者的腎炎預後也會比較差。
陳一銘說:「目前若想要預測腎臟病變,臨床還沒有使用 DUSP22 參數,主要是抽血後血球要純化非常複雜,但確實是有預測的效果,若數值特別低就更要去關注患者的尿蛋白、更密集追蹤腎臟方面的狀況。」
磷酸酶關鍵人體踩煞車角色!與疾病嚴重度相關
主要原因,DUSP22 在人體中就是扮演踩煞車的角色,免疫系統要活化是要清除病原體,但若持續活化造成持續發炎,DUSP22 最新發現可以抑制泛素酶UBR2以及蛋白酶 Lck,患者體內 T 淋巴細胞中的 DUSP22 表現量,與正常 T 細胞相比大幅下降,且與疾病嚴重度相關。
DUSP22 可以直接將泛素酶 UBR2 去磷酸化,引發 UBR2 蛋白質降解,出現人體的自然剎車之一,再加上 DUSP22 也會將已活化的蛋白激酶 Lck 去磷酸化並抑制活性 ,此為第二道剎車。因此當 T 淋巴細胞中缺乏 DUSP22 時,泛素酶 UBR2 蛋白質會過度累積,就如同高速行駛的跑車完全失去剎車功能一般,導致一發不可收拾的發炎反應。
以圖像說明DUSP22 對人體做機轉,產生兩大煞車作用。圖片來源:國衛院新致病機轉可作為潛力標靶藥物
如今此項重大研究,對於臨床上是重要的突破,研究成果已在今年 1 月發表於全球知名期刊《Nature Communications》。台北榮民總醫院過敏免疫風濕科陳明翰主任表示:「每一個自體免疫疾病生成不是單一路徑,有不同的路徑,有些是淋巴發炎細胞激素多方面造成的結果,從多面向引起疾病的機轉來控制疾病。」
研究證實, DUSP22 與泛素酶 UBR2 在 T 淋巴細胞的活化中扮演極重要的角色,抑制 T 淋巴細胞中表現量或活性,未來將是一種做為緩解自體免疫疾病的新思維,國衛院免疫醫學研究中心譚澤華特聘研究員坦言:「這為自體免疫疾病的醫療策略帶來新的方向,未來除了申請專利,也不排除進展到藥物開發。」
文、王芊淩/圖、巫郡俊
延伸閱讀
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紅斑性狼瘡有六成會併發腎炎 免疫抑制劑成了救命手段[2][3]
References
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