體內基因療法、「CRISPR 2.0」是下一個發展方向？

《基因編輯》CRISPR 基因編輯技術時代到來，體內基因療法、「CRISPR 2.0」是下一個發展方向？

Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 的 Casgevy (exa-cel)，分別於去年 12 月與今年 1 月取得鐮刀型紅血球疾病 (SCD) 和輸血依賴型 beta 地中海貧血症 (TDT) 兩種適應症；這是首個獲批的使用 CRISPR/Cas9 基因編輯技術的療法，也是基因療法的重要里程碑。不過，分析師認為，短期內不太可能再看到另一種 CRISPR 藥物獲得批准。現在的問題是：下一步該朝何處發展？

關於這個問題最簡短的答案是：現在還沒有太多進展。雖然整個細胞與基因療法領域的批准數量有望持續增長，但目前以 CRISPR 為基礎所開發的候選療法，主要都還處於開發早期階段。根據 GlobalData 公司去年 12 月的一份報告，目前正在研究的 CRISPR 候選藥物中，處於探索或臨床前階段的項目佔 88%，而在這 262 種活性藥物中，腫瘤學藥物佔多數，約 25%，血液疾病藥物約佔 10%；有 24 種以 CRISPR 為基礎的療法處於 II 期試驗階段。另外還有一種處於 III 期試驗階段的候選療法，是 Intellia Therapeutics 和 Regeneron Pharmaceuticals 公司開發的 NTLA-2001，用於治療轉甲狀腺素蛋白類澱粉樣心肌病變 (transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM，一種罕見、進行性的致命疾病)；該療法的試驗若成功，它將成為治療 ATTR-CM 的首個單次治療療法。

CRISPR 快速發展時面臨的挑戰
包括如何制定公平的定價策略、為服務不足的市場中最需要幫助的人群 (如非洲的 SCD 患者) 提供治療的後勤保障，以及識別與控制與這種新型療法相關、可能發生的不良事件等。

關於收費，這種「一次見效」的療法，定價都高達 2、3 百萬美元，但考量到 SCD 患者一生因為該疾病衍伸的總費用將超過 500 萬美元，這樣的定價似乎變得「可以接受」。Casgevy 的高成本，部分來自於患者在治療前必須接受的大量化療 (以便為 CRISPR 改造後的細胞空出生長空間與資源)，因此，降低成本和管理複雜性的方法之一便是開發體內基因療法。為此，CRISPR Therapeutics 計畫在今年晚些時候宣佈體內編輯計畫。

「CRISPR 2.0」？
Casgevy 獲批之後，一些注意力已經轉移到更新的模式上，例如鹼基編輯，就是 CRISPR 的一種衍生技術，它可以修改 DNA 序列但不產生斷裂 (斷裂有可能導致癌症突變)。Verve Therapeutics 正在進行一項單一療程體內肝臟鹼基編輯療法的 Ib 期試驗，該療法適用於心臟病發作和中風風險顯著增加的家族性高膽固醇患者；此外，Beam Therapeutics 一種針對侵襲性血癌的鹼基編輯療法「BEAM-201」，也於去年 9 月開始為第一位受試者治療。

此外，CRISPR Therapeutics 還開發了新一代 CRISPR 基因編輯 CAR-T 細胞候選藥物。儘管不斷開發新技術，但他們也表示，「傳統 CRISPR/Cas9 仍有很多可能性，臨床經驗也在不斷累積中」，仍是值得期待。

總而言之，無論下一個上市的是哪種形式的 CRISPR 療法，毫無疑問，市場正在走向成熟。據 GlobalData 估計，到 2029 年，20 種 CRISPR 藥物的年收入將可超過 70 億美元。

延伸閱讀：[1]《基因編輯》Vertex 退出與 CRISPR Therapeutics 的糖尿病基因編輯幹細胞候選療法協議
延伸閱讀：[2]《基因編輯》FDA一次批准兩款鐮刀型貧血症基因療法！Casgevy成為全球首款基於CRISPR/Cas9技術平台獲准之基因治療

資料來源：BioSpace、公司