打疫苗卻疾病大爆發，原因是「它」！北榮領先國際發現「1基因」影響紅斑性狼瘡穩定性

紅斑性狼瘡因為症狀多變，素有「千面女郎」的稱號。榮陽團隊研究發現，NLRP12基因如果表現低下，第一型干擾素就會升高，並且互相干擾形成惡性循環，讓患者的免疫韌性不佳、有不穩定的發炎體質。臨床也發現，有些患者明明血液檢查顯示疾病活性低，但只要感染、失眠、壓力大、甚至打疫苗，就可能疾病大爆發，就是跟此基因有關。

  榮陽團隊NLRP12基因和紅斑性狼瘡表現有關

紅斑性狼瘡是常見的自體免疫疾病。陽明交大臨床醫學研究所副教授陳斯婷與北榮過敏免疫風濕科及全人整合醫學科主治醫師曹彥博組成研究團隊，首次將NLRP12免疫檢查點用於紅斑性狼瘡病患。他們觀察到68名紅斑性狼瘡病患周邊血液的免疫細胞中，NLRP12表現量明顯低於34名健康成人；在疾病活性比較高的病患，透過治療，NLRP12的表現量逐漸回升、臨床症狀也會改善，而在動物實驗上面也發現，有NLRP12基因缺陷的小鼠，比野生型小鼠有較高的自體免疫抗體，在腎臟切片中偵測到較嚴重的發炎反應和組織破壞，顯示紅斑性狼瘡活性會因為NLRP12的缺損而有所上升，與臨床上的觀察一致。。

  NLRP12表現低下會伴隨第一型干擾素高度表現

陳斯婷表示，這是首度以NLRP12先天免疫檢查點表現量，具體定義紅斑性狼瘡患者具有發炎性體質。她說，第一型干擾素活化免疫細胞是導致紅斑性狼瘡的重要原因，研究團隊發現NLRP12表現低下會伴隨第一型干擾素高度表現，干擾素高度表現後又會調降NLRP12表現量，在病患身上形成惡性循環導致免疫恆定受到破壞，患者的免疫韌性（immunological resilience）不佳造就不穩定的發炎體質。

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  NLRP12表現低下 代表疾病在悶燒中

陳斯婷解釋，所謂的免疫韌性不佳，指的是有些人在發炎後，症狀一發不可收拾，因為免疫檢查點功能較差、無法喊停，就像有人在打完疫苗後出現嚴重副作用。有些狼瘡患者血液指標看起來穩定，其實若NLRP12表現低下，代表正在悶燒中，只要一點刺激就會疾病大發作。

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  未來可望當成製藥方向 預測疾病及早介入

曹彥博醫師表示，紅斑性狼瘡是最具多樣表現而且複雜的風濕病。從輕微的皮膚表徵到嚴重的器官衰竭都有可能，目前仍缺乏用以評估病人對於藥物治療反應的生物標誌。未來可望發展以NLRP12表現量作為病患在個人化藥物選擇。

目前也在研究，針對傳統指標，例如「活性指標」和「雙股螺旋DNA抗體」，並把患者分成四群：單純抗體高、疾病活性低，抗體低、活性高，抗體和活性都高，或兩者都低。初步發現雙股螺旋DNA抗體代表疾病本質，而活性指標則是當下狀態。由於臨床沒有指標能測，有些低活性的患者也可能突然大發作，所以往往沒法回答為何病情穩定或不穩定，或許未來就可以用此基因做預測、及早介入。

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  提高類固醇、免疫抑制劑劑量可讓NLRP12表現回升

他指出，了解這個機轉後，臨床上可先使用類固醇、免疫抑制劑，提升劑量，讓NLRP12表現回升，改善臨床症狀。目前針對第一型干擾素，也有藥物可以阻絕治療，美國已上市，但台灣還沒有。而NLRP12和其他疾病是否也有關聯性，還需要更多研究。北榮過敏免疫風濕科主任陳明翰認為，乾燥症也有類似表現，但需要進一步證實。

  研究已發表在重量級《臨床研究雜誌》

北榮內科部主任唐德成表示，紅斑性狼瘡一得之後就是一輩子的病，治療上沒有特效藥，所以醫界努力在了解致病機轉，NLRP12的發現，開創自體免疫疾病新章，會是未來研究新方向和新藥標的。陽明交大臨床醫學研究所長王錦鈿表示，《臨床研究雜誌》在科學上是非常重要的雜誌，不是單純臨床案例研究，是要有機轉，從基礎角度切入、了解疾病致病原因，要很重要的發現才能當封面故事，相當不容易。

◎ 圖片來源／許佳惠攝 ◎ 諮詢專家／陳斯婷副教授．曹彥博醫師．陳明翰醫師．唐德成醫師．王錦鈿所長

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