這種癌症在中國高發生率，如何用免疫療法將其攻下？中國學者提供精準施治新- Yes-Pick

 中國有句俗話，「民以食為天」。然而，食管癌是中國高發特色惡性腫瘤，每年全球一半以上的新發病例和死亡病例在中國；且中國食管癌90%以上病理類型為食管鱗癌（ESCC） ，與歐美國家常見的食管腺癌不同。因此，提高食道鱗狀細胞癌的診治效果成為中國臨床和科研學者義不容辭的責任與使命，針對這一典型的「中國特色癌種」提出解決方案。

▲食道癌與飲酒、吸煙、喜歡吃燙的食物、缺乏蔬菜、經常吃醃製食品有關（圖片來源：123RF）

臨床上，近70%的食管鱗狀細胞癌患者確診時已處於局部晚期（進展期），由於腫瘤惡性度高，單獨手術切除治療的效果有限，這就需要發展多學科綜合治療策略。目前，手術合併術前新輔助放化療是局部晚期食管癌臨床治療的標準策略，但新輔助放化療策略的整體療效仍欠佳，術後仍有40%~60%患者會發生復發，其中以遠處轉移最常見。因此，臨床亟需更有效的圍術期全身性治療策略來改善食道癌患者的存活預後。春藥[1]春藥效果[2]春藥昏迷[3]迷情春藥[4]春藥催情[5]春藥評價[6]春藥哪裡買[7]熱門春藥[8]春藥作用[9]春藥成分[10]春藥官網[11]春藥副作用[12]熱賣春藥[13]春藥價格[14]春藥迷姦[15]春藥藥局[16]春藥吃法[17]台灣春藥[18]春藥[19]安全[20]迷幻[21]春藥[22]香港[23]迷情[24]藥[25]春藥膠囊[26]春藥水[27]無味春藥[28]強效春藥[29]昏睡春藥[30]                             

近年來，以PD-1抗體為代表的免疫治療3期臨床試驗在晚期食管癌患者中取得了巨大成功， PD-1單抗聯合化療已成為晚期（不可切除）食管癌的標準一線治療推薦方案。免疫治療的應用也逐步拓寬到可手術切除的局部晚期食管癌患者，目前部分1-2期臨床試驗在局部晚期食管鱗狀細胞癌的新輔助免疫治療初步探索中取得了積極結果，新輔助免疫聯合化療的病理完全緩解率（pCR）為25%至39.2% 。

然而新輔助免疫治療策略仍面臨關鍵難題：患者療效響應存在異質性、獲益提升標靶不明確。儘管理論上PD-L1的表達是免疫治療（PD-1/PD-L1抑製劑）的獲益標誌物，但目前臨床試驗的相關結果表明，PD-L1表達並不能有效預測食管鱗狀細胞癌免疫療法（尤其是新輔助免疫治療）的臨床效益。

換句話說，目前的食道癌新輔助免疫治療需要更可靠的生物標記來指導免疫用藥、預測療效，尤其是對於可手術局部晚期食道癌來說，鑑定哪些患者可能從免疫治療中獲益是一個關鍵問題。

圖片來源：123RF

為了給患者帶來更多獲益，一支中國研究團隊開展了國際上迄今為止針對食管鱗癌輔助免疫治療的規模最大的轉化研究，系統解析了食管鱗癌新輔助免疫治療臨床獲益差異人群的免疫微環境，提出了預測免疫臨床獲益的新型生物標記物，為深入理解食道鱗狀細胞癌患者的免疫治療反應機制提供了可靠基礎。

研究結果於10月12日在《細胞》旗下的Cancer Cell發表。研究由上海市胸腔科醫院李志剛團隊主導，聯合溫州醫科大學蘇建忠團隊、中國醫學科學院腫瘤醫院劉芝華團隊及中科院上海營養與健康研究所龍凌雲團隊，整合了單細胞測序、TCR測序、多重免疫組化及過繼性T細胞治療模型等技術，鑑定出了食管鱗狀細胞癌中一類具有耗竭前體細胞（Tpex）特徵的耗竭浸潤CD8  + T細胞－SPRY1+PD1+CD8+ T cells－可作為抗腫瘤免疫治療反應的關鍵分子及標記。這是局部晚期食道鱗狀細胞癌免疫治療反應機制與生物標記探索的重要突破。。

「探索免疫治療的生物標記時，不可忽視的是耗竭T細胞的異質性。關鍵是找到能夠那群能夠響應免疫治療的耗竭CD8 T細胞。」論文共同通訊作者李志剛教授介紹。

耗竭T細胞發生實質功能及表型變化，包括效應功能受損、抑制性受體（PD-1）表現升高及持久能力降低等。通過阻斷PD-1/PD-L1介導的抑制性訊號通路，以逆轉CD8+ T細胞耗竭，是目前免疫療法的理論作用機制。然而，新近的一些研究證據表明，耗竭CD8+T細胞存在表型和功能異質性，包括兩個主要亞群：對免疫檢查點抑製劑有反應的耗竭前體T細胞（Progenitor exhausted T cells, Tpex ），對免疫檢查點抑製劑不反應的終末耗竭T細胞（Terminally differentiated Tex cells, Ttem）。這兩類耗竭T細胞可能是免疫檢查點抑制劑治療有明顯反應異質性的重要原因。壯陽補腎 助勃增硬 延時持久 增強性功能 治療陽萎 治療早洩 治療勃起功能障礙 治療性功能障礙 增強性能力 陽萎剋星 早洩剋星[31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41]

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因此，研究團隊透過一項新輔助免疫（PD-1抗體）合併化療治療的單臂II期臨床試驗（NICE-1研究）進行轉化研究，利用單細胞轉錄組定序分析了14位食管鱗狀細胞癌患者治療前後的腫瘤樣本，並根據患者病理治療反應將其分為響應好和響應差兩類，在食管鱗狀細胞癌中尋找與Tpex功能類似的耗竭CD8+T細胞亞群。

研究人員發現，一群高表達SPRY1的耗竭CD8+ T細胞（簡稱CD8+ Tex-SPRY1），它們具有耗竭前體細胞的功能表型特徵，並且是與食管鱗癌新輔助免疫治療後的腫瘤退縮程度相關性最強的T細胞亞群。

為了驗證這類細胞作為食管鱗癌免疫治療預測標記的臨床價值，研究人員進一步納入多個臨床隊列進行，透過對「食管鱗癌-免疫治療隊列」（新輔助抗PD-1聯合化療、抗PD -1單藥）的患者腫瘤組織進行普通轉錄組測序分析，研究團隊證實，CD8+ Tex-SPRY1細胞的標誌基因特徵評分可作為食道鱗癌免疫治療臨床響應以及生存獲益的有效獨立預測標誌物，其預測能力優於傳統的PD-L1表現。

而透過分析「食道鱗狀細胞癌-非免疫治療隊列」（傳統新輔助放化療）隊列，研究人員則證實了新輔助放射化療療效及預後與這類細胞無相關性，說明CD8+ Tex-SPRY1細胞的預測價值是免疫治療特異性的。

研究團隊也發現，CD8+ Tex-SPRY1細胞在其他腫瘤的免疫檢查點抑製劑治療資料集中也與更好的免疫療法臨床效益相關，提示CD8+ Tex-SPRY1細胞在腫瘤免疫治療中具有潛在的重要作用。

為了進一步了解CD8+ Tex-SPRY1細胞的重要性，研究者收集了經典的3個功能研究資料集（分別來自Tcf7+Tpex [慢性病毒感染模型]，Slamf6+Tpex [黑色素瘤模型]，及Bach2+Tpex [慢性病毒感染模型]），對其中的Tpex高表達差異基因進行交集分析，證實SPRY1是關鍵的Tpex特徵基因，提示CD8+ Tex-SPRY1細胞亞群的免疫療效預測價值是具有生物學功能意義的。

隨後研究團隊進行了SPRY1過表達處理與對照處理的OT-I CD8+ T細胞回輸治療小鼠腫瘤模型實驗，發現SPRY1表達組在PD-1抑製劑處理後表現出更強的抗腫瘤效果，SPRY1表達促進了Tpex細胞比例與數量的增加。這些結果進一步支持了CD8+ Tex-SPRY1細胞在識別免疫治療臨床獲益患者方面的重要應用價值。

同時，研究團隊發現CD8+ Tex-SPRY1細胞可透過與其他免疫細胞的相互作用來塑造有助於增強抗腫瘤免疫反應功能的免疫活化型腫瘤微環境：包括誘導巨噬細胞的一系列促炎細胞因子的表達促使巨噬細胞發生促炎極化，以及誘導三級淋巴結構相關B細胞的功能激活，揭示了前體細胞樣CD8+ Tex-SPRY1細胞在抗腫瘤免疫反應中的多重作用。

▲研究摘要圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員總結說，這項工作首次探索了「PD-1抗體+化療」主流治療模式下可切除局部晚期食管鱗狀細胞癌新輔助免疫治療的反應分子機制與生物標誌物，揭示了食管鱗狀細胞免疫治療發揮作用與CD8+ T細胞耗竭異質性有關，創新地鑑定了食管鱗癌中能夠響應免疫治療的那一群「尚且能戰」的CD8+ T細胞——發現前體細胞樣的SPRY1陽性的耗竭CD8+ T細胞（SPRY1+PD1+CD8+ T cells）可提高對免疫檢查抑製劑的反應獲益並促進免疫腫瘤微環境的激活，並提出其作為有效預測免疫療法臨床獲益的新型生物標誌物，為進一步探討食道鱗狀細胞癌個體化免疫治療提供了可靠研究基礎。性功能障礙專區[44]勃起功能專區[45]克制敏感度專區[46]催情春藥專區[47]   

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研究團隊向學術經緯介紹，這些研究發現將逐步轉化到未來的臨床工作中，實現轉化醫學核心價值，推動基於靶向腫瘤免疫微環境的食管癌個體化精準治療策略的構建，使患者真正獲益。

上海市胸腔科醫院胸腔外科劉智超博士、溫州醫科大學張雅茹博士、上海市胸腔科醫院胸腔外科馬寧助理研究員及楊洋主治醫師、溫州醫科大學馬雲龍研究員為本文的共同第一作者。上海胸腔科醫院李志剛教授、溫州醫科大學蘇建忠教授、中國醫學科學院腫瘤醫院劉芝華教授、中科院上海營養與健康研究所龍凌雲教授為本文的共同通訊作者。

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