《FDA》諮詢委員會投票贊成二氟甲基鳥胺酸(DFMO) 降低小兒神經母細胞瘤復發風險

《FDA》諮詢委員會投票贊成二氟甲基鳥胺酸 (DFMO) 降低小兒神經母細胞瘤復發風險，FDA和研究公司US WorldMeds 的立場又如何? (值得閱讀)

美國 FDA 腫瘤藥物諮詢委員會 (ODAC) 10 月 4 日以 14:6 的投票結果，支持 US WorldMeds 公司的候選藥物二氟甲基鳥胺酸 (difluoromethylornithine, DFMO；亦稱 eflornithine) 用於降低高危神經母細胞瘤 (high-risk neuroblastoma, HRNB) 兒童患者的復發風險。此一決定可能開創先例，因此相當受到重視。

本次用於申請的數據，是來自於臨床試驗「NMTRC003/3b」(亦被簡稱為「3b 臨床試驗研究」)，該研究特別之處在於，它沒有自己的對照組，而是提交了另一項臨床研究「ANBL0032」，作為外部對照資料；「ANBL0032」中評估了神經母細胞瘤患者幹細胞移植後、以 isotretinoin 治療時，是否同時使用 dinutuximab、aldesleukin 和 sargramostim 的情況。

不過，由於 FDA 過去從未依靠單一的外部對照試驗來支持腫瘤領域藥物的審批，考量到這種情況以及這項獨特臨床試驗的背景，因此 FDA 尋求諮詢委員會的意見。以下為 FDA、製藥商與委員會各方的觀點：

FDA 的觀點

FDA 表示，神經母細胞瘤患者未得到滿足的醫療需求很高，特定的外部對照資料來源和「傾向評分匹配分析」結果影響了 FDA 在這種情況下考慮外部對照設計的意願。

此外部對照試驗的優勢有：先前臨床試驗所確定的自然病史、經 FDA 驗證的 ANBL0032 資料來源、相似的追蹤方案，以及對於觀察指標的定義與確認方式相當。然而，FDA 也承認外部對照資料存在「固有的侷限性」，例如招募的時間不同、解釋研究性干預的估計治療效果等。此外，「3b 研究」與 ANBL0032 之間還存在一些不匹配的臨床特徵，包括患者人口統計學特徵 (如種族和社會決定因素等)，以及從診斷到幹細胞移植的天數和移植方案等治療相關特徵。

不過，FDA 還是認為，US WorldMeds 的主要分析與 FDA 的敏感性分析 (如：研究設計和資料、未測量的混雜變數以及替代統計方法) 一致。

US WorldMeds公司的立場

「3b 研究」於 2012 年啟動，該研究的初步結果優於研究者的預期，2020 年，FDA 還根據與 ANBL0032 外部對照資料相匹配的傾向得分，授予了二氟甲基鳥胺酸 (difluoromethylornithine, DFMO；亦稱 eflornithine) 突破性治療資格。

US WorldMeds 表示，DFMO 的耐受性普遍良好，需要調整劑量的患者很少 (11.9%)，需要停藥的患者更少 (5.1%)；並認為 DFMO 療法的風險可以透過產品仿單的建議得到控制。

諮詢委員會的決定

投下贊成票的委員認為，DFMO 療法的毒性相對較低，其預期的益處將大於治療風險。不過，委員們不否認，他們也擔心這樣的投票結果，會導致今後在類似的罕見和難以研究的適應症中申請藥物時，對臨床證據的要求會越來越高；投反對票的委員也提出了類似的擔憂。

二氟甲基鳥胺酸 (difluoromethylornithine, DFMO；亦稱 eflornithine)

DFMO 是一種鳥胺酸脫羧酶 (ornithine decarboxylase, ODC)。ODC 在多元胺合成中有著關鍵作用，也是 MYCN 的轉錄靶點，抑制這一過程可抑制腫瘤的生長和形成。患者口服 DFMO 2 年並追蹤持續追蹤至患者死亡或 DFMO 治療後 5 年，再分析其無事件生存期 (EFS) 和總生存期 (OS)。主要觀察指標是比較「3b 研究」與 ANBL0032 試驗中前期緩解患者的 2 年 EFS。結果顯示，「3b 研究」的 EFS 為 85%，ANBL0032 試驗中則為 70%。

安全性方面，311 名患者中，69.5% 接受了至少 1 年的治療，中位治療時間為 2 年。43.7% 的患者出現 3 級或 4 級不良事件，包括聽力減退 (11.9%)、丙胺酸胺基轉移酶升高 (11.9%)、天冬胺酸胺基轉移酶升高 (6.8%)、發熱 (4.2%)、貧血 (3.9%) 和嗜中性白血球減少 (3.5%)。11.9% 的患者需要調整劑量，5.1% 的患者停藥；16% 的患者出現嚴重不良反應，但沒有患者因不良反應而死亡。

DFMO 有發生嚴重毒性反應的風險，其中最常見的是耳毒性：12.9% 的患者聽力損失比基線至少惡化了 1 級，12.2% 的患者聽力損失惡化到 3 級 (即需要助聽器等干預措施)。

在調整劑量或停止用藥的患者中，63% 的患者聽力有所改善或恢復到基線水準。而停藥的患者中，約有 2% 的患者是因聽力受損而停藥。

資料來源：Targeted Oncology、BioSpace