抗CD45 CAR-T 細胞對所有血癌細胞都有效(專業閱讀)
《CAR-T》通殺?結合 CRISPR 技術的「抗原決定位編輯」,抗 CD45 CAR-T 細胞對所有血癌細胞都有效 (專業閱讀)
CAR-T 細胞治療被譽為「改變血液癌症治療遊戲規則」的療法,但迄今為止獲批的 CAR-T 細胞療法只針對白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的少數亞型,且每種療法都必須根據各類型的標的單獨開發。現在,一種利用 CRISPR 技術創造的、可辨識血癌細胞「通用標的」CAR-T 細胞新策略,顯示出了治療這三種血液癌症所有亞型的潛力!
這項研究是在賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究小組與 CAR-T 先驅 Carl June 醫學博士共同領導下完成,8 月 31 日發表於《Science Translational Medicine》,其中描述了他們如何開發出以 CD45 為標的的 CAR-T 細胞,且在細胞培養和小鼠模型中進行的概念驗證研究表明,抗 CD45 CAR-T 細胞可在 3 週內消滅急性髓性白血病 (AML) 細胞;Carl June 甚至形容該方法「有可能將 CAR-T 細胞療法推廣到所有血癌中」!
CD45 是一種存在於所有血癌細胞上的抗原,但要以此為抗癌標的,是相當具有挑戰性,因為它也存在於健康的造血幹細胞和 T 細胞中。因此,若無法讓抗 CD45 CAR-T 細胞只導向癌細胞,就有可能導致 CAR-T 細胞在注入患者體內之前就先互相殘殺;即使注入體內,它也可能會完全破壞患者原有的血細胞。
「抗原決定位編輯」(epitope editing) 技術原理
為解決此問題,研究人員採用「抗原決定位編輯」的技術。其原理是利用 CRISPR 技術,針對 CAR-T 細胞本身、以及造血幹細胞 (將一起注入患者體內) 的 CD45 抗原決定位上的單一核苷酸進行改造。如此一來,患者的新生血細胞就不會成為抗 CD45 CAR-T 細胞的攻擊目標。簡而言之,此法就是「造血幹細胞移植與 CAR-T 細胞療法的搭配」。
抗 CD45 CAR-T 細胞具長期抗癌能力研究人員將人類患者的 AML 細胞移植到小鼠體內,並用抗 CD45 CAR-T 細胞或對照細胞進行治療。結果發現,在 3 週內,AML 細胞被消滅,75% 接受治療的小鼠在 65 天的實驗中存活下來;相比之下,對照組的所有小鼠都在第 20 天前死亡。此外,首次給藥 3 個月後,將 AML 細胞再次移植至存活下來的小鼠體內,該細胞並不會引發癌症。這意味著「以抗原決定位編輯過的抗 CD45 CAR-T 細胞」還具有長期抗癌的能力。
廣泛的抗血癌細胞能力
研究人員進一步培養了 B 細胞淋巴瘤、AML 和 T 細胞急性淋巴細胞白血病細胞,並同時測試抗 CD33、抗 CD19,以及抗 CD45 CAR-T 細胞的功效。結果發現:抗 CD33 與抗 CD19 CAR-T 細胞都只能辨識特定癌細胞,而抗 CD45 CAR-T 細胞卻對所有癌細胞都有效!
抗原決定位編輯後的造血幹細胞除此之外,研究人員還證實,經由抗原決定位編輯後的造血幹細胞,能在小鼠體內增殖,並且,在抗 CD45 CAR-T 細胞存在的情況下,也可以順利存活。反觀未經改造的造血幹細胞,則被抗 CD45 CAR-T 細胞消滅了。
綜合以上所得資訊,研究人員先將編輯過或未經編輯的造血幹細胞移植到小鼠體內、注射 AML 細胞,再用抗 CD45 CAR-T 細胞治療。結果顯示:CAR-T 細胞治療殺死了癌細胞,提高了兩組小鼠的存活率,但使用未經編輯的造血幹細胞的小鼠很快就出現了白血球減少症 (體內缺乏足夠的免疫細胞);而使用經過編輯的造血幹細胞的小鼠則沒有出現這種情況。
侷限性與未來研究
研究人員表示,由於小鼠和人類的抗原決定位編輯胺基酸序列不同,因此需要在非人靈長類動物中進行測試,以瞭解抗原決定位編輯是否會影響注入體內的造血幹細胞的功能;而這種方法的安全性及有效性,也還需要在人體臨床試驗中進行檢驗。為此,研究團隊目前正在進行更多的研究,準備向美國 FDA 申請許可,期望能盡速進入臨床階段。
資料來源:Fierce Biotech、Penn Medicine
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