首個體內堿基編輯療法可降低膽固醇，但投資者並不看好

·“這是一個巨大的科學里程碑，因為這是他們第一次能夠證明使用CRISPR技術在人類中進行的單堿基對DNA編輯具有臨床效果。這有可能開闢一種治療冠狀動脈疾病的新方法，讓患者得以接受‘一勞永逸’的治療，不再需要每天服用藥片。”

當地時間2023年11月12日，美國生物技術公司Verve Therapeutics在美國費城舉行的美國心臟病協會會議上報告其體內堿基編輯療法Verve-101的Ib期試驗中期結果：這種一次性注射藥物可以使患者血液中的低密度脂蛋白（LDL）含量降低55%。

Verve-101是第一個進入臨床的、在人體內部進行堿基編輯的療法。“這是一個巨大的科學里程碑，因為這是他們第一次能夠證明使用CRISPR技術在人類中進行的單堿基對DNA編輯具有臨床效果。”美國賓夕法尼亞州匹茲堡大學（University of Pittsburgh in Pennsylvania）心臟病專家Ritu Thamman說，這有可能開闢一種治療冠狀動脈疾病的新方法，讓患者得以接受“一勞永逸”的治療，不再需要每天服用藥片。

堿基編輯技術由美國哈佛大學（Harvard University）化學生物學家劉如謙（David Liu）團隊開發，該技術改進了傳統的CRISPR-Cas9系統，可對基因進行非常精確的編輯——修改DNA中的單個堿基，而不像其他基因編輯方法那樣通過切斷DNA的雙鏈來引發細胞的自我修復。

Verve-101由包裝在脂質納米顆粒（LNP）中的兩個RNA分子組成——一個編輯DNA中腺嘌呤堿基的信使RNA（mRNA）分子和一個識別肝臟中PCSK9的“嚮導RNA”分子。注射治療後，肝細胞吸收這些納米顆粒，進入細胞核。然後，堿基編輯器對PCSK9基因序列進行單字母更改，將腺嘌呤堿基與鳥嘌呤堿基交換，從而永久性地使PCSK9基因失活，降低被認為是“壞”膽固醇的低密度脂蛋白水平，起到預防心臟病的作用。

“如果血液中的低密度脂蛋白膽固醇終生都很低，就很難患上心臟病。”Verve的聯合創始人兼首席執行官Sekar Kathiresan說。

10名雜合子家族性高膽固醇血症（HeFH）患者接受了Verve-101治療。由於部分基因存在缺陷，HeFH患者肝臟無法清除血液中的低密度脂蛋白，因而他們從出生起LDL水平就很高，需要終身服用藥物來降低膽固醇水平。HeFH的發病率約為1/500-1/200，未經治療的患者首次發生心腦血管事件的平均年齡約為45歲。

在接受Verve-101治療之前，研究參與者的平均LDL水平為193 mg/dL。28天后，接受高劑量或低劑量Verve-101治療的參與者的PCSK9水平降低了84%，LDL水平下降了55%，與常規治療相比有明顯下降。接受較高劑量Verve-101的參與者LDL水平降低55%，並持續6個月。

治療同時也帶來了一些副作用，參與者經曆了短暫的流感樣症狀，包括發燒、頭痛和身體疼痛，以及肝酶的短暫增加，在幾天內恢復正常。

兩起嚴重的心血管事件引發討論：一名參與者在接受Verve-101輸注五週後死於心臟病發作，另一名在一天后心臟病發作。

一個獨立的安全委員會調查得出的結論是，第一名患者患有晚期心臟病，其死亡與治療無關，第二名患者在治療開始前就有胸痛症狀，但沒有告知試驗人員。該委員會建議，在不改變藥物方案的情況下繼續試驗招募。

安全性風險使人們對該療法引領市場的潛力產生懷疑。11月13日上午，Verve Therapeutics的股價暴跌40%。一些分析師表示，在有傳統療法可提供治療的情況下，具有潛在風險的基因療法難以銷售。

“當有可行的替代方案時，（外界）對基因編輯的情緒將是一項挑戰。時間會證明非罕見療法是否可行。”癌症生物學家、美國基因治療公司ReCode Therapeutics的聯合創始人邁克爾·托雷斯（Michael Torres）在社交媒體上寫道。

據生物醫藥行業媒體Endpoints News 11月14日報導，投資銀行William Blair分析師Myles Minter認為，熊市（指價格長期呈下跌趨勢的證券市場）可能加劇了市場對Verve業績的反應，投資者對數據有很高的要求，他們希望看到更多患者在更高劑量下的數據。“我們希望看到LDL-C均勻下降50%或更多。”

意大利聖拉斐爾生命健康大學（Vita-Salute San Raffaele）醫學院細胞和組織生物學、基因和細胞治療教授路易吉·納爾迪尼（Luigi Naldini）說：“解決這項技術的一些關鍵方面還有很多工作要做。就耐受性而言，納米顆粒的遞送仍處於早期階段。長期的影響也有待觀察。”

基因編輯存在“脫靶”風險，即Cas9蛋白與非預期的基因組位點結合進行切割。在動物研究（猴子和小鼠）中，Verve團隊沒有發現“脫靶”編輯，也沒有證據表明PSCK9基因的變化可遺傳。

此次公佈的Ib期試驗中期結果在英國和新西蘭進行。2022年11月，FDA（美國食品藥品監督管理局）要求Verve暫停Verve-101的臨床試驗，因為他們擔心編輯過的基因會遺傳給下一代，要求Verve提供更多臨床前數據。

直到2023年10月，FDA才解除Verve-101的臨床擱置。Verve計劃將美國患者納入 Verve-101的Ib期試驗。Verve的目標是在明年的試驗中選擇最佳治療劑量，並在2025年啟動II期試驗。根據FDA對基因編輯療法的要求，該公司必須對試驗參與者進行14年的跟蹤。

參考資料：

1. https://www.nature.com/articles/d41586-023-03543-z

2. https://endpts.com/verve-won-trial-success-with-a-gene-editing-milestone-why-dont-investors-like-it/