《非小細胞肺癌》Mirati 的Adagrasib 顯示出作為一線治療的潛力，整體緩解率達63%

《非小細胞肺癌》Mirati 的 Adagrasib 顯示出作為一線治療的潛力，整體緩解率達63%，疾病控制率達到 84%

秒速閱讀: 每天一分鐘瀏覽一下Genet觀點新聞，讓您跟上生技產業世界發展的新趨勢，同時可以了解各公司研發價值、競爭態勢和國內外公司市值。

Mirati 的 adagrasib，12 月 12 日獲得美國FDA 的加速批准，用於治療攜帶 KRAS 基因 G12C 突變、有局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌 (NSCLC) 成年患者。要取得 Krazati 治療資格，患者須先通過由 FDA 批准的檢測，並已接受過至少一次系統性治療。FDA 還批准了 QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR 試劑盒(組織檢測）和 Agilent Resolution ctDx FIRST Assay(血漿作為 Krazati 的伴隨診斷。如果在血漿標本中未檢測到突變，則應檢測腫瘤組織。

在 ESMO 上，Mirati將展示adagrasib的期中數據，該藥物在二期 KRYSTAL-7 研究中與默克(Merck) 的重磅檢查點抑製劑Keytruda (pembrolizumab) 聯合使用時顯示出對非小細胞肺癌強大的一線治療的潛力。

對於 PD-L1 腫瘤比例評分至少 50% 的患者，合併治療方案的整體緩解率達到 63%，疾病控制率達到 84%。無惡化存活期中位追蹤時間為 10.1 個月，尚未達到目標。Mirati 正在考慮針對此適應症進行聯合治療的 III 期試驗，預計將於今年底開始入組。

Adagrasib於 2022 年 12 月獲得 FDA 加速批准，用於治療 KRAS 基因 G12C 突變的局部晚期或轉移性 NSCLC。

延伸閱讀:[1]《KRAS》安進注意了！Mirati 口服新藥 Krazati (adagrasib) 二期臨床顯示非小細胞肺癌總體反應率為 43%以及緩解持續8.5 個月獲加速批准，搶佔非小細胞肺癌 KRAS G12C 突變領域！

Mirati 公司介紹

1. 施貴寶(BMS)10月稍早以 48 億美元收購了 Mirati 。

2. KRAS 突變是癌症中最常見的突變之一，在大約 25% 的患者中發現。直到最近，KRAS 突變才發現其具有抗藥性，但科學家們已經確定瞭如何有效靶向 KRAS G12C。

補充: 臨床試驗指標解釋

整體存活期(OS)

定義為ITT(intent-to-treat)群族中從隨機分配至任何原因造成死亡之前間。這是可測量且客觀化的數據，被認為是最可信賴的腫瘤治療指標。其缺點是必須長期追蹤，結果可能死亡原因包含非腫瘤造成之死亡，以及後續治療可能影響此結果。

腫瘤評估之療效指標(Endpoints based on tumor assessments)

無疾病存活

定義為從隨機分配到疾病復發或任何原因死亡之期間，常作為輔助性治療之療效指標。

無事件存活

若隨機分配發生在治癒性手術/放射性治療之前，從隨機分配到發生疾病進展/復發或任何原因死亡之期間。這指標常作為前導性治療之療效指標。

DFS/EFS可作為加速核准的合理替代指標、支持一班核准的替代性指標，甚至可直接視為具臨床益處的療效指標(如大腸癌術後輔助性治療之核准)，但須考量疾病特性、藥品使用時機、藥效強度現行標準治療、及風險益處評估而決定。

客觀反應率(ORR)

定義為腫瘤縮小達現先前定義量並維持一段時間之病人比例，且完全緩解(CR)和部分緩解(PR)之總和。

此項指標直接反應抗癌藥品之活性，因此可採單臂(single-arm)試驗設計。高度且持續性的ORR已經可以作為有效的治療指標，用來支持特定癌症藥物的一般核准(如乳癌的賀爾蒙療法或ROS1陽性的轉移性小細胞肺癌)。因此以ORR作為加速核准或一般核准的替代指標，需視疾病特性、藥品強效度和其他因子共同判斷。

完全緩解(CR)

定義為無可測量之腫瘤，通常藉由影像或組織病理(如骨髓切片)進行評估。可作為加速批准的合理替代指標(如早期高風險乳癌以病理完全緩解作為加速核准之替代指標)，支持一般核准的替代標標或直接作為具臨床效益的指標(如急性白血病以CR最為傳統核准的臨床效益指標)

無惡化存活腫瘤惡化時間

TTP為從隨機分配至客觀發生腫瘤惡化(不含死亡)的期間，而PFS從隨機分配至客觀發生腫瘤惡化或死亡的期間。PFDA能反應腫瘤生長且不售後續治療影響，在有效的人數之下較OS更能反應出治療效果影響。PFS同樣可作為加速核准或一般核准的替代指標，也可直接作為具臨床益處的療效指標。

症狀評估之療效指標( endpoints involving symptom assessments)

可直接代表臨床效益而非替代指標 (如體重增加或是積液減少)

症狀改善

可作為一般核准的療效指標。缺點是病人需表現出特定症狀才可收入試驗中，且因評估的依據是病人的自覺，可能會有主觀的誤差。

腫瘤惡化時間

類似TTP。缺點是腫瘤惡化可能發生在症狀惡化之前，常在症狀惡化到定義之療效指標之前就已更換治療方式，且症狀有時難以區分是腫瘤還是藥品的毒性所造成。

血液/體液生物標記

一般來說生物標記不能作為抗癌藥物的療效指標，但某些情況下FDA可允許生物標記做為複合性療效指標的一部分，如以血液/尿液最為骨髓瘤的評估指標之一。

總生存期(OS)

1. 定義為從隨機分組到死亡的時間

2. 由於癌症治療的目標通常是延長生存期，因此 OS 通常被稱為腫瘤學臨床試驗中的金標準終點，而且，OS是客觀的，不太可能發生研究者偏見

3. 缺點: 首先，長期患者隨訪的預期表明需要更多的患者群體，並且該研究將需要更多的財政支持，OS 在進展緩慢且預期長期生存的疾病中的使用有限。此外，作為主要臨床終點，OS 也可能受到非癌症死亡的影響，因為終點定義為從隨機分組到任何原因死亡的時間。

無惡化生存期(PFS)

1. 定義為從隨機分組到首次出現疾病惡化或死亡證據的時間

2. PFS 是一種流行的替代終點，因為需要更少的患者來獲得試驗早期可用的數據，導致臨床成本下降

3. 它提供有關藥物活性的直接信息以及與 OS 相比數據的快速周轉

4. 將 PFS 作為臨床終點存在爭議，因為延長 PFS 並不總能延長生存期prolonged PFS does not always result in an extended survival

惡化時間(TTP)

1. 定義為從隨機分組到首次出現疾病惡化證據的時間

在 II 期臨床試驗中發現 DCR 可以預測廣泛期小細胞肺癌的後續生存率，然而，在 II 期臨床試驗中使用 DCR 並不能深入了解患者可能從該療法中獲得的臨床益處。CBR 可用於快速評估抗癌活性，並可以進一步捕獲疾病穩定性

JEFF:

癌症臨床試驗常用終點指標包含整體存活期 (overall survival, OS),疾病無惡化存活期 (progression-free survival, PFS),客觀反應率 (objective response rate，ORR) 等等.

OS 為受試者從臨床試驗開始，到死亡的時間。
PFS 為受試者從臨床試驗開始，到腫瘤發生, 或惡化進展, 或死亡的時間。
腫瘤反應對抗癌藥品的反應包含
完全緩解 (complete response, CR) 指腫瘤完全消失或縮減到一特定標準,
部分緩解 (partial PR) 指腫瘤明顯縮減到一特定標準,
疾病穩定（stable disease, SD）是指腫瘤無變化, 或腫瘤縮減未達一特定標準,

ORR 為腫瘤縮減達先前定義量並維持一段時間之病人比例，為完全緩解 (complete response, CR) 和部分緩解 (partial PR) 之總和。
ORR　反應抗癌藥品的活性, 持續的 ORR 反應有時作為 OS 替代性指標.

但並非所有癌症的 ORR, 與 OS/PFS 的改善有直接且正向相關，第二期癌症新藥的療效試驗, 經常採用單臂　(single-arm)　試驗設計與 ORR 終點指標,與歷史對照組進行間接比較. 第二期單臂癌症臨床試報告,最好有 ORR, PFS 或 OS 平均數據與信賴區間,
也最好有歷史對照組相對應的指標之平均數據與信賴區間, 提供投資人參考.

若新藥的 ORR 療效之信賴區間下界比歷史對照組之平均 ORR 低或相差不多, 投資者可能須參考新藥其他更多的療效數據.
例如, 歷史對照組的 ORR 為 20%, 新藥的 ORR 為 35%, 信賴區間為 (25% -- 40%),
或新藥的 ORR 為 30%, 信賴區間為 (19% -- 41%), 代表新藥的 ORR　的數據可能會低到　25%　或　19％．
二期單臂, 通常 ORR　會是主要指標，用來計算樣本數.
樣本數需求會較小. 樣本數不足以看出 PFS/OS 是否有差別.通常都想要看, 才知道這藥物 ORR, PFS/OS 之間的關係.若 ORR 與 OS/PFS 的改善有直接且正向相關強, 以後使用此藥沒有 RESPONSE, 就要改藥, 不可等到 progression. 若關係弱, 有時會弱負相關 (CAR-T, 免疫療法), 則開始治療出現 progression, 不用太緊張.

延伸閱讀：《非小細胞肺癌》羅氏(Roche)宣稱口服 TKI Alecensa 三期試驗取得了「前所未有的」治療效果
延伸閱讀：《非小細胞肺癌》新的標準療法挑戰54億元銷售? 嬌生Rybrevant 和 lazertinib 聯合治療優於標準療法阿斯利康Tagrisso 疾病惡化和死亡風險降低30%
延伸閱讀：[4]《非小細胞肺癌》百濟神州的 Tislelizumab Aces三期試驗: 病理緩解達56% vs 化療組15%
延伸閱讀：《非小細胞肺癌》施貴寶(BMS) 三期數據: 術前後使用檢查點抑制劑Opdivo 可降低復發、惡化和死亡風險42%[2][3][5]